W 1742 r., w wyniku wojen śląskich, Mikołów został częścią państwa pruskiego – i pod rządami Hohenzollernów pozostał do 1918 r.

Już wcześniej nie omijały miasta liczne klęski, które niszczyły dorobek mieszkańców. Wiadomo, że w XIV w. zdarzały się niezwykle mroźne zimy, nieurodzaj i głód, w latach 1349-1350 miasto dotknęła też wielka epidemia ?czarnej śmierci?, w wyniku której zmarła 1/3 ludności miasta. Zniszczenia, biedę i śmierć przyniosły też lata wojny trzydziestoletniej w XVII wieku.

Wiek XVIII okazał się jednak jeszcze tragiczniejszy. Początek pruskiego panowania na Śląsku był czasem zniszczeń spowodowanych
działaniami wojennymi. W Mikołowie zdarzyły się wówczas także trzęsienia ziemi, atak szarańczy  i niszczycielskie huragany.

Jakby tego było mało, w 1794 roku wybuchł pożar, największy w historii miasta, który strawił większość domów, szkołę, szpital i ratusz wraz z całym archiwum. Było to nieszczęście nie tylko dla ówczesnych mieszkańców, ale także dla późniejszych historyków, którzy stracili bezcenne źródło informacji. Niezbyt bogaci mikołowscy mieszczanie po każdej tragedii z trudem
wychodzili z biedy i odbudowywali miasto. Nowy ratusz postawiono jednak już w rok po wielkim pożarze. Stanął on, tak jak i poprzedni, na środku rynku. Zarys jego fundamentów można odnaleźć dziś na płycie rynku.

Klęski nieurodzaju, które powtarzały się kilka razy w tym  i następnym stuleciu, niosły za sobą głód, a po nim nastawały epidemie. Największy rozmiar miały klęski głodu i zarazy w XIX w. Najwięcej ofiar przyniosła epidemia tyfusu plamistego, która wybuchła w 1847 r., po kilkuletnim nieurodzaju ziemniaków. W 1848 r.  w samym tylko powiecie pszczyńskim było już 2507 sierot, które nie miały nawet dalszej rodziny, mogącej się nimi zająć. Dla dzieci stworzono sierocińce ? jeden z nich znajdował się też w Mikołowie.